Penicilinski pripravki so postali prvi antibiotiki. Zdravila so pomagala rešiti milijone ljudi pred okužbami. Droge so učinkovite v našem času - nenehno se spreminjajo, izboljšujejo. Veliko priljubljenih protimikrobnih zdravil je bilo razvitih na osnovi penicilinov.
Razumevanje penicilinskih antibiotikov
Prva antimikrobna zdravila, razvita na podlagi odpadnih produktov mikroorganizmov, so penicilini (Penicillium). Njihov prednik je benzilpenicilin. Snovi spadajo v širok spekter β-laktamskih antibiotikov. Skupna značilnost beta-laktamske skupine je prisotnost v strukturi 4-členskega beta-laktamskega obroča.
Penicilinski antibiotiki zavirajo sintezo določenega polimera - peptidoglikana. Izdeluje jo celica za izgradnjo membrane, penicilini pa preprečujejo nastajanje biopolimera, kar vodi do nezmožnosti tvorbe celic, povzroča lizo izpostavljene citoplazme in smrt mikroorganizma. Zdravilo nima škodljivega učinka na celično strukturo ljudi ali živali, ker v celicah ni peptidoglikana.
Penicilini so dobro kombinirani z drugimi zdravili. Njihova učinkovitost se zmanjšuje s kompleksnim zdravljenjem skupaj z bakteriostatiki. Serija penicilinov antibiotikov se učinkovito uporablja v sodobni medicini. To je mogoče zaradi naslednjih lastnosti:
- Nizka toksičnost. Med vsemi antibakterijskimi zdravili imajo penicilini najmanjši seznam neželenih učinkov, če so predpisani pravilno in se upoštevajo navodila. Zdravila so odobrena za uporabo pri zdravljenju novorojenčkov in nosečnic.
- Širok spekter delovanja. Sodobni penicilinski antibiotiki so aktivni proti najbolj gram-pozitivnim, nekaterim gram-negativnim mikroorganizmom. Snovi, odporne na alkalno okolje želodca in penicilinaze.
- Biološka uporabnost. Visoka raven absorpcije zagotavlja sposobnost beta-laktamov, da se hitro razširijo skozi tkiva in prodrejo celo v cerebrospinalno tekočino.
Razvrstitev penicilinskih antibiotikov
Antimikrobna sredstva na osnovi penicilina so razvrščena po mnogih merilih - pripomočki, združljivosti, mehanizmu delovanja. Nezmožnost naravnih penicilinskih snovi, da se uprejo penicilinazi, je ugotovila potrebo po ustvarjanju sintetičnih in polsintetičnih drog. Na podlagi tega je razvrstitev te vrste antibiotikov po metodi izdelave informativna za razumevanje farmakoloških lastnosti penicilinov.
Pregled in seznam penicilinskih antibiotikov
Penicilinski antibiotiki se še vedno uporabljajo v medicini.
Odkritje penicilina in njegovih lastnosti
V 30-ih letih prejšnjega stoletja je Alexander Fleming opravil poskuse s stafilokoki. Študiral je bakterijske okužbe. Ko je v hranilnem mediju vzgojil skupino teh patogenov, je znanstvenik opazil, da so v skodelici območja, ki nimajo živih bakterij. Preiskava je pokazala, da je za te lise kriva običajna zelena plesen, ki se rad ustali na zastarelem kruhu. Plesen se je imenoval Penicillium in, kot se je izkazalo, je povzročil snov, ki ubija stafilokoke.
Fleming je preučil to vprašanje globlje in kmalu ugotovil čisti penicilin, ki je postal prvi antibiotik na svetu. Načelo delovanja zdravila je naslednje: ko se celica bakterije deli, vsaka polovica obnovi svojo celično steno s pomočjo posebnega kemičnega elementa - peptidoglikana. Penicilin blokira nastanek tega elementa, bakterijska celica pa se preprosto »razpusti« v okolju.
Irina Martynova. Diplomiral je na Državni medicinski univerzi v Voronežu. N.N. Burdenko. Klinični rezident in nevrolog BUZU VO "Moskovska poliklinika". Postavite vprašanje >>
Toda kmalu so se pojavile težave. Bakterijske celice so se naučile upreti zdravilu - začeli so proizvajati encim, imenovan beta-laktamaza, ki razgrajuje beta-laktame (osnova penicilina).
Farmakokinetika in načelo delovanja
Zdravilo s katero koli metodo uporabe se hitro širi skozi telo, prodira skoraj vse njegove dele. Izjeme: cerebrospinalna tekočina, prostata in vidni sistem. V teh krajih je koncentracija zelo nizka, v normalnih pogojih ne presega 1%. Če se vnetje poveča na 5%.
Antibiotiki ne vplivajo na celice človeškega telesa, saj slednji ne vsebujejo peptidoglikana.
Zdravilo se hitro izloči iz telesa, po 1-3 urah večina gre skozi ledvice.
Oglejte si videoposnetek o tej temi.
Razvrstitev antibiotikov
Vsa zdravila so razdeljena na: naravna (kratka in podaljšana) in polsintetična (antistafilokokna, široko spektralna zdravila, antiseksaginalna).
Naravna
Ti pripravki so pridobljeni neposredno iz plesni. Trenutno je večina od njih zastarela, saj so patogeni razvili imuniteto do njih. V medicini se najpogosteje uporabljajo benzilpenicilin in bikilin, ki sta učinkovita proti gram-pozitivnim bakterijam in kokom, nekaterim anaerobnim bakterijam in spiroteam. Vsi ti antibiotiki se uporabljajo samo v obliki injekcij v mišice, saj jih kislo okolje v želodcu hitro uniči.
Benzilpenicilin v obliki natrijevih in kalijevih soli spada med naravne kratkoročne antibiotike. Njegovo delovanje se ustavi po 3-4 urah, zato morate pogosto ponavljati injekcije.
V težnji po odpravi te pomanjkljivosti so farmacevti ustvarili naravne antibiotike s podaljšanim delovanjem: bikilin in novokain benzilpenicilin. Ta zdravila se imenujejo "depotne oblike", saj po vnosu v mišico tvorijo v njem "depo", iz katerega se zdravilo počasi absorbira v telo.
Polsintetični antibiotiki iz skupine penicilinov
Nekaj desetletij po prejemu penicilina so farmacevti uspeli izolirati njegovo glavno učinkovino in začel se je postopek spremembe. Po izboljšanju je večina zdravil pridobila odpornost na kislo okolje želodca in začeli so se proizvajati polsintetični penicilini v tabletah.
Izoksazolpenicilini so zdravila, ki so učinkovita proti stafilokokom. Slednji so se naučili proizvajati encim, ki uničuje benzilpenicilin, in pripravki iz te skupine jim preprečujejo tvorbo encima. Toda za izboljšanje morate plačati - tovrstna zdravila se slabše absorbirajo v telesu in imajo manjši spekter delovanja kot naravni penicilini. Primeri zdravil: Oksacilin, Nafcilin.
Aminopenicilini so zdravila širokega spektra. Izgubite benzilpenicilin v moči v boju proti gram-pozitivnim bakterijam, vendar pokrijte večje število okužb. V primerjavi z drugimi zdravili ostanejo dlje v telesu in bolje prodrejo v določene telesne ovire. Primeri zdravil: ampicilin, amoksicilin. Pogosto lahko najdete Ampioks - Ampicillin + Oxacillin.
Karboksipenicilini in ureidopenicilini so antibiotiki, ki so učinkoviti proti Pseudomonas aeruginosa. Trenutno se praktično ne uporabljajo, saj okužbe hitro postanejo odporne na njih. Občasno jih lahko izpolnite kot del celovitega zdravljenja.
Primeri zdravil: Ticarcillin, Piperacillin
Antibiotiki v skupini s penicilinom
Penicilini so prvi AMP, razviti na osnovi odpadnih produktov mikroorganizmov. Pripadajo obsežnemu razredu β-laktamskih antibiotikov (β-laktamov), ki vključuje tudi cefalosporine, karbapeneme in monobaktame. Štiri-členski β-laktamski obroč je pogost v strukturi teh antibiotikov. β-laktami so osnova sodobne kemoterapije, saj zavzemajo vodilno ali pomembno mesto pri zdravljenju večine okužb.
Klasifikacija penicilina
Benzilpenicilin (penicilin), natrijeve in kalijeve soli
Benzilpenicilinski prokain (penicilin novokainska sol)
Prednik penicilinov (in na splošno vseh β-laktamov) je benzilpenicilin (penicilin G ali preprosto penicilin), ki se v klinični praksi uporablja že od zgodnjih 40. let. Trenutno skupina penicilin vključuje številne droge, ki so glede na izvor, kemijsko strukturo in antimikrobno aktivnost razdeljene na več podskupin. Iz naravnih penicilinov v medicinski praksi uporabljamo benzilpenicilin in fenoksimetilpenicilin. Druga zdravila so polsintetične spojine, dobljene kot posledica kemične modifikacije različnih naravnih AMP ali vmesnih produktov njihove biosinteze.
Mehanizem delovanja
Penicilini (in vsi drugi β-laktami) imajo baktericidni učinek. Cilj njihovega delovanja so penicilinske vezivne beljakovine bakterij, ki delujejo kot encimi v zadnji fazi sinteze peptidoglikana, biopolimera, ki je glavna komponenta bakterijske celične stene. Blokiranje sinteze peptidoglikana vodi do smrti bakterije.
Da bi premagali razširjeno odpornost mikroorganizmov, povezanih s proizvodnjo specifičnih encimov β-laktamaze, ki uničujejo β-laktame, so bile razvite spojine, ki lahko nepovratno zavirajo aktivnost teh encimov, tako imenovanih inhibitorjev β-laktamaze - klavulanske kisline (klavulanat), sulbaktama in tazobaktam. Uporabljajo se za ustvarjanje kombiniranih (inhibitorsko zaščitenih) penicilinov.
Ker peptidoglikan in proteini, ki vežejo penicilin, pri sesalcih niso prisotni, je specifična toksičnost mikroorganizma do β-laktamov neznačilna.
Spektar aktivnosti
Naravni penicilini
Karakteriziran je z enakim protimikrobnim spektrom, vendar se nekoliko razlikuje po stopnji aktivnosti. Velikost fenoksimetilpenicilina IPC glede na večino mikroorganizmov je praviloma nekoliko višji od benzilpenicilina.
Ti AMP so aktivni proti gram-pozitivnim bakterijam, kot so Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., In v manjši meri proti Enterococcus spp. Za enterokoke so značilne tudi medvrstne razlike v stopnji občutljivosti na peniciline: če so sevi E.faecalis običajno občutljivi, je E.faecium običajno odporen.
Naravni penicilini so zelo občutljivi na bakterijo Listeria (L. monocytogenes), Erisipelotrix (E. rhusiopathiae), večino corynebacteria (vključno s C. diphtheriae) in sorodne mikroorganizme. Pomembna izjema je visoka pogostnost odpornosti med C.jeikeium.
Od gram-negativnih bakterij so Neisseria spp., P.multocida in H.ducreyi občutljive na naravne peniciline.
Večina anaerobnih bakterij (aktinomicet, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.) Je občutljiva na naravne peniciline. Praktična izjema za spekter delovanja naravnih penicilinov je B. fragilis in drugi bakterioidi.
Naravni penicilini so zelo aktivni proti spiroteam (Treponema, Borrelia, Leptospira).
Pridobljena odpornost na naravne peniciline je najpogostejša pri stafilokokih. Povezan je s proizvodnjo β-laktamaze (pogostost porazdelitve 60-80%) ali prisotnosti dodatnega proteina, ki veže penicilin. V zadnjih letih se je povečala stabilnost gonokokov.
Izoksazolilpenicilini (penicilini, stabilni s penicilinom, antistafilokokni penicilini)
V Rusiji je glavni AMP te skupine oksacilin. Glede na antimikrobni spekter je blizu naravnih penicilinov, vendar je v primerjavi z večino mikroorganizmov slabši od njih. Glavna razlika med oksacilinom in drugimi penicilini je njegova odpornost na hidrolizo mnogih β-laktamaz.
Glavni klinični pomen je odpornost oksacilina na stafilokokne β-laktamaze. Zaradi tega je oksacilin zelo aktiven proti pretežni večini stafilokoknih sevov (vključno s PRSA) - povzročiteljev okužb, pridobljenih v skupnosti. Aktivnost zdravila proti drugim mikroorganizmom ni praktično pomembna. Oksacilin ne deluje na stafilokoke, odpornost na penicilin ni povezana s proizvodnjo β-laktamaze, ampak s pojavom atipičnega PSB-MRSA.
Aminopenicilini in zaviralci zaščiteni aminopenicilini
Spektar aktivnosti aminopenicilinov se podaljša zaradi vpliva na nekatere člane družine Enterobacteriaceae - E. coli, Shigella spp., Salmonella spp. in P.mirabilis, za katere je značilna nizka stopnja produkcije kromosomske β-laktamaze. Po aktivnosti proti Shigella je ampicilin nekoliko boljši od amoksicilina.
Prednost aminopenicilina pred naravnimi penicilini je opažena v zvezi s Haemophilus spp. Vpliv amoksicilina na H. pylori je pomemben.
Spekter in stopnja aktivnosti proti gram-pozitivnim bakterijam in anaerobom aminopenicilini so primerljivi z naravnimi penicilini. Vendar je Listeria bolj občutljiva na aminopeniciline.
Aminopenicilini so dovzetni za hidrolizo vseh β-laktamaz.
Antibakterijska ingibitorozaschischennyh spekter aminopenicillins (amoksicilin / klavulanska kislina, ampicilin / sulbaktam) razširjen zaradi gram-negativne bakterije, kot so Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus ter anaerobi filter B.fragilis, ki sintetizirajo kromosomov β-laktamaze razreda A.
Poleg tega so inhibitorsko zaščiteni aminopenicilini aktivni proti mikroflori s pridobljeno odpornostjo zaradi proizvodnje β-laktamaze: stafilokoki, gonokoki, M. catarrhalis, Haemophilus spp., E. coli, P. mirabilis.
Glede mikroorganizmov, katerih odpornost na peniciline ni povezana s proizvodnjo β-laktamaze (npr. MRSA, S. pneumoniae), inhibitorsko zaščiteni aminopenicilini ne kažejo nobene prednosti.
Karboksipenicilini in inhibitorji karboksipenicilinov
Spekter delovanja karbenicilina in tikarcilina * glede na gram-pozitivne bakterije na splošno sovpada s spektrom drugih penicilinov, vendar je raven aktivnosti nižja.
* Ni registrirano v Rusiji
Karboksipenicilini delujejo na številne člane družine Enterobacteriaceae (z izjemo Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus), pa tudi na P.aeruginosa in druge ne-fermentacijske mikroorganizme. Upoštevati je treba, da so številni sevi Pseudomonas aeruginosa trenutno odporni.
Učinkovitost karboksi-penicilinov je omejena s sposobnostjo mnogih bakterij, da proizvajajo različne β-laktamaze. Negativni učinek nekaterih od teh encimov (razred A) se ne kaže v povezavi z inhibitorsko zaščitenim derivatom tikarcilina - tikarcilina / klavulanata, ki ima širši antimikrobni spekter zaradi učinka na Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus in B.fragilis. Manj pogosto opazimo odpornost drugih gram-negativnih bakterij in stafilokokov. Vendar prisotnost inhibitorja β-laktamaze ne zagotavlja vedno aktivnosti proti številnim Gram-negativnim bakterijam, ki proizvajajo kromosomsko β-laktamazo razreda C.
Prav tako je treba upoštevati, da tikarcilin / klavulanat nima prednosti pred tikartsilinom pri delovanju na P.aeruginosa.
Ureidopenitsillin in zaviralec, zaščiten ureidopenicilin
Azlocilin in piperacilin imata podoben spekter aktivnosti. S svojim učinkom na gram-pozitivne bakterije bistveno presegajo karboksipeniciline in približujejo aminopeniciline in naravne peniciline.
Ureidopenicilini so zelo aktivni v primerjavi z vsemi najpomembnejšimi gram-negativnimi bakterijami: Enterobacteriaceae, P.aeruginosa družinami, drugimi pseudomonadami in ne-fermentirajočimi mikroorganizmi (S.maltofilija).
Vendar pa je neodvisen klinični pomen ureidopenicilinov precej omejen, kar je mogoče razložiti z njihovo labilnostjo na delovanje pretežnega dela β-laktamaze v stafilokokih in gram-negativnih bakterijah.
Ta pomanjkljivost je v veliki meri kompenzirana za zdravilo, ki je zaščiteno z zaviralcem piperacilina in tazobaktama in ima najširši spekter (vključno z anaerobi) in visoko raven antibakterijske aktivnosti med vsemi penicilini. Vendar, kot v primeru drugih inhibitornih penicilinov, so sevi, ki proizvajajo β-laktamazni razred C, odporni na piperacilin / tazobaktam.
Farmakokinetika
Benzilpenicilin, karboksipenicilini in ureidopenicilini so v veliki meri uničeni pod vplivom klorovodikove kisline želodčnega soka, zato se uporabljajo samo parenteralno. Fenoksimetilpenicilin, oksacilin in aminopenicilini so bolj odporni na kisline in se lahko dajejo peroralno. Za amoksicilin (75% ali več) je značilna najboljša absorpcija v prebavnem traktu. Najvišjo stopnjo absorpcije (93%) imajo posebne topne tablete (Flemoxin Soljutab). Biološka uporabnost amoksicilina ni odvisna od vnosa hrane. Absorpcija fenoksimetilpenicilina je 40–60% (če se jemlje na prazen želodec, je koncentracija v krvi nekoliko višja). Ampicilin (35-40%) in oksacilin (25-30%) se slabše absorbirata, hrana pa bistveno zmanjša njihovo biološko uporabnost. Absorpcija zaviralca β-laktamaza klavulanata je 75% in pod vplivom hrane se lahko rahlo poveča.
Benzilpenicilin prokain in benzatin benzilpenicilin dajemo samo v / m. Počasi absorbirajo iz mesta injiciranja in tako znižajo serumske koncentracije v primerjavi z natrijevo in kalijevo soljo benzilpenicilina. Imajo podaljšan učinek (kombinirano pod imenom "depot-penicilini"). Terapevtske vrednosti benzilpenicilin prokaina v krvi trajajo 18-24 ur, benzatin benzilpenicilin pa do 2-4 tedne.
Penicilini so porazdeljeni v številnih organih, tkivih in bioloških tekočinah. Ustvarjajo visoke koncentracije v pljučih, ledvicah, črevesni sluznici, reproduktivnih organih, kosteh, plevralni in peritonealni tekočini. Najvišje koncentracije žolča so značilne za ureidopeniciline. V majhnih količinah gredo skozi placento in vstopite v materino mleko. Težko prehajajo skozi BBB in hematofhtalmično pregrado, pa tudi v prostato. Pri vnetju možganskih membran se prepustnost skozi BBB poveča. Porazdelitev inhibitorjev β-laktamaz se ne razlikuje bistveno od tiste za peniciline.
Klinično pomembna biotransformacija v jetrih je lahko podvržena oksacilinu (do 45%) in ureidopenicilinom (do 30%). Drugi penicilini se praktično ne presnavljajo in izločajo iz telesa nespremenjeni. Med inhibitorji β-laktamaze se klavulanat najbolj intenzivno presnavlja (približno 50%), v manjši meri pa sulbaktam (približno 25%) in šibkejši do tazobaktama.
Večina penicilinov se izloča preko ledvic. Njihova razpolovna doba v povprečju znaša približno 1 uro (razen "depot-penicilinov") in znatno narašča z ledvično odpovedjo. Oksacilin in ureidopenicilini imajo dvojno pot izločanja - preko ledvic in žolčnika. Njihova razpolovna doba je manj prizadeta zaradi ledvične disfunkcije.
Skoraj vsi penicilini se med hemodializo popolnoma odstranijo. Koncentracija piperacilina / tazobaktama se med hemodializo zmanjša za 30-40%.
Neželene reakcije
Alergijske reakcije: urtikarija, izpuščaj, angioedem, zvišana telesna temperatura, eozinofilija, bronhospazem, anafilaktični šok (pogosto z benzilpenicilinom). Ukrepi za pomoč pri razvoju anafilaktičnega šoka: zagotavljanje dihalnih poti (če je potrebno, intubacije), terapije s kisikom, adrenalina, glukokortikoidov.
CNS: glavobol, tremor, konvulzije (pogosteje pri otrocih in bolnikih z ledvično insuficienco s karbenicilinom ali zelo velikimi odmerki benzilpenicilina); duševne motnje (z uvedbo visokih odmerkov benzilpenicilin prokaina).
Prebavila: bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje, driska, psevdomembranski kolitis (pogosteje pri uporabi ampicilina in inhibitorja penicilin-inhibitorja). Če sumite na psevdomembranski kolitis (videz tekočega blata, pomešanega s krvjo), je treba zdravilo preklicati in izvesti rektoromanoskopsko raziskavo. Ukrepi pomoči: obnova vodne in elektrolitske bilance, če je potrebno, antibiotiki, ki delujejo proti C.difficile (metronidazol ali vankomicin), se uporabljajo oralno. Ne uporabljajte loperamida.
Elektrolitsko neravnovesje: hiperkalemija (pri uporabi velikih odmerkov kalijeve soli benzilpenicilina pri bolnikih z ledvično insuficienco, kot tudi v kombinaciji s diuretiki, ki varčujejo s kalijem, pripravki kalija ali zaviralci ACE); hipernatremija (pogosteje s karbenicilinom, manj pogosto ureidopenicilini in velikimi odmerki natrijeve soli benzilpenicilina), kar lahko spremlja pojav ali povečanje edema (pri bolnikih s srčnim popuščanjem), povečanje krvnega tlaka.
Lokalne reakcije: bolečina in infiltracija s / m vnosom (zlasti benzilpenicilin kalijeva sol), flebitis z a / v uvodu (pogosteje pri uporabi karbenicilina).
Jetra: povečana aktivnost transaminaz, lahko spremlja zvišana telesna temperatura, slabost, bruhanje (pogosteje pri uporabi oksacilina v odmerkih, večjih od 6 g / dan ali zaviralec penicilina, zaščitenega).
Hematološke reakcije: zmanjšanje ravni hemoglobina, nevtropenija (pogosteje pri uporabi oksacilina); kršitev agregacije trombocitov, včasih s trombocitopenijo (z uporabo karbenicilina, vsaj - ureidopenicilinov).
Ledvice: prehodna hematurija pri otrocih (običajno z oksacilinom); intersticijskega nefritisa (zelo redko).
Vaskularni zapleti (ki jih povzroča benzilpenicilin procainum in benzatin benzilpenicilin): En sindrom - ishemija in gangrena okončin, ko se injicira v arterijo; Nicolaujev sindrom - pljučna in cerebralna embolija, ko se injicira v veno. Preventivni ukrepi: uvedba strogo v / m v zgornjem zunanjem kvadrantu zadnjice, bolnik med injekcijo mora biti v vodoravnem položaju.
Drugi: nealergični ("ampicilin") makulopapularni izpuščaj, ki ga ne spremlja srbenje in lahko izgine brez prekinitve zdravljenja (pri uporabi
aminopenicilini).
Oralna kandidiaza in / ali vaginalna kandidiaza (pri uporabi amino, karboksi, ureido in inhibitornih penicilinov).
Indikacije
Naravni penicilini
Trenutno je treba za empirično zdravljenje uporabiti naravne peniciline le za okužbe znane etiologije (laboratorijsko potrjeno ali značilno klinično sliko). Glede na značilnosti in resnost okužbe je mogoče uporabiti parenteralne (redne ali podaljšane) ali peroralne oblike naravnih penicilinov.
Okužbe s S.pyogenes in njihove posledice:
tonzilofaringitis;
škrlatinka;
erizipele;
celoletno preprečevanje revmatizma.
Okužbe, ki jih povzroča S.pneumoniae:
Okužbe, ki jih povzročijo drugi streptokoki:
Meningokokne okužbe (meningitis, meningokokemija).
Ker podaljšani penicilini v krvi ne ustvarjajo visokih koncentracij in praktično ne prehajajo skozi BBB, se ne uporabljajo za zdravljenje hudih okužb. Indikacije za njihovo uporabo so omejene na zdravljenje tonzilofaringitisa in sifilisa (razen nevrosifilisa), preprečevanja raka, škrlatinke in revmatizma. Fenoksimetilpenicilin se uporablja za zdravljenje blage in zmerne streptokokne okužbe (tonzilofaringitis, erizipelas).
V povezavi z rastjo gonokokne rezistence na penicilin je njegova empirična uporaba za zdravljenje gonoreje neupravičena.
Oksacilin
Potrjene ali domnevne stafilokokne okužbe različnih lokalizacij (če je potrjena občutljivost na oksacilin ali z majhnim tveganjem za odpornost na meticilin).
Aminopenicilini in zaviralci zaščiteni aminopenicilini
Glavne indikacije za uporabo teh zdravil so enake. Imenovanje aminopenicilinov je bolj smiselno z blagimi in nezapletenimi okužbami ter njihovimi inhibitorsko zaščitenimi derivati - s hujšimi ali ponavljajočimi se oblikami ter s podatki o visoki pogostnosti porazdelitve mikroorganizmov, ki proizvajajo β-laktamazo.
Pot uporabe (parenteralno ali peroralno) izberemo glede na resnost okužbe. Za peroralno dajanje je bolj priporočljivo uporabljati amoksicilin ali amoksicilin / klavulanat.
Okužbe z VDP in NDP: CCA, sinusitis, poslabšanje kroničnega bronhitisa, vnetna pljučnica, pridobljena v skupnosti.
Meningitis, ki ga povzroča H.influenzae ali L.monocytogenes (ampicilin).
Črevesne okužbe: šigeloza, salmoneloza (ampicilin).
Eradikacija H. pylori pri peptični razjedi (amoksicilin).
Dodatne indikacije za imenovanje inhibitorsko zaščitenih aminopenicilinov so: t
Karboksipenicilini in inhibitorji karboksipenicilinov
Klinični pomen karboksipenicilinov se trenutno zmanjšuje. Kot indikacije za njihovo uporabo se lahko razmisli o bolnišničnih okužbah, ki jih povzročajo občutljivi sevi vrste P.aeruginosa. V tem primeru je treba karboksi-peniciline predpisati le v kombinaciji z drugimi AMP, ki delujejo proti piocanski palici (aminoglikozidi generacije II-III, fluorokinoloni).
Indikacije za uporabo tikarcilina / klavulanata so nekoliko širše in vključujejo hude, predvsem bolnišnične, okužbe različnih lokalizacij, ki jih povzroča multirezistentna in mešana (aerobno-anaerobna) mikroflora:
Ureidopenitsillin in zaviralec, zaščiten ureidopenicilin
Ureidopenicilini v kombinaciji z aminoglikozidi se uporabljajo za okužbo s Pseudomonasom (v primeru občutljivosti P. aeruginosa).
Piperacilin / Tazobaktam se uporablja za zdravljenje hudih, predvsem nozokomialnih, mešanih (aerobno-anaerobnih) okužb različnih lokalizacij:
NDP (bolnišnična pljučnica, vključno z VAP; plevralni empiem, pljučni absces);
poporodne gnojno-septične zaplete;
GIT, žolčni peritonitis, jetrni abscesi;
MVP (zapleten, v ozadju trajnih katetrov);
v ozadju nevtropenije in drugih oblik imunske pomanjkljivosti.
Kontraindikacije
Alergijska reakcija na peniciline. Benzilpenicilin je tudi kontraindiciran pri bolnikih, ki so alergični na zdravilo (Novocain).
Opozorila
Alergija. Gre za križ za vse ILA skupine penicilinov. Nekateri bolniki, ki so alergični na cefalosporine, so lahko alergični na peniciline. Treba je upoštevati podatke o alergijski anamnezi, v dvomljivih primerih, za izvedbo kožnih testov. Bolnikom, ki so alergični na prokain (Novocain), ne smemo dajati benzilpenicilin prokaina. Če se med zdravljenjem s penicilinom pojavijo znaki alergijske reakcije (izpuščaj itd.), Je treba zdravljenje z zdravilom AMP takoj prekiniti.
Nosečnost Penicilini, vključno z zaščitenimi proti zaviralcem, se uporabljajo pri nosečnicah brez kakršnih koli omejitev, čeprav ni bilo ustreznih in dobro nadzorovanih študij varnosti pri ljudeh.
Dojenje. Kljub dejstvu, da penicilini v materinem mleku ne ustvarjajo visokih koncentracij, lahko njihova uporaba pri doječih ženskah povzroči preobčutljivost novorojenčkov, pojav izpuščajev, razvoj kandidiaze in driske.
Pediatrija Pri novorojenčkih in majhnih otrocih zaradi nezrelosti sistemov za izločanje ledvic penicilinov je možno njihovo kopičenje. Z razvojem epileptičnih napadov obstaja povečano tveganje za nevrotoksično delovanje. Pri uporabi oksacilina se lahko pojavi prehodna hematurija. Piperacilin / Tazobaktam se ne uporablja pri otrocih, mlajših od 12 let.
Geriatrija Pri starejših bo morda treba zaradi starostnih sprememb ledvične funkcije popraviti režim odmerjanja penicilina.
Okvarjeno delovanje ledvic. Ker se penicilini izločajo predvsem skozi ledvice v nespremenjeni obliki, je treba v primeru odpovedi ledvic prilagoditi režim odmerjanja. Pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo se pri uporabi kalijevega benzilpenicilina tveganje za hiperkalemijo poveča.
Patologija strjevanja krvi. Če se karbenicilin uporablja za motenje agregacije trombocitov, se lahko tveganje za krvavitev poveča. V manjši meri je to značilno za ureidopeniciline.
Kongestivno srčno popuščanje. Veliki odmerki natrijeve soli benzilpenicilina, karbenicilina in v manjši meri drugih penicilinov, ki delujejo na modri genski bacil, lahko povzročijo nastanek ali povečanje edema.
Arterijska hipertenzija. Velike odmerke natrijeve soli benzilpenicilina, karbenicilina in v manjši meri tudi drugih penicilinov, ki delujejo na bacil Pus syngene, lahko vodijo do povišanja krvnega tlaka in zmanjšanja učinkovitosti antihipertenzivnih zdravil (če se uporabljajo).
Infekcijska mononukleoza. Ampicilin se pojavi pri 75-100% bolnikov z mononukleozo.
Zobozdravstvo Dolgotrajna uporaba penicilinov, zlasti razširjenega spektra in inhibitorjev, lahko vodi do razvoja oralne kandidiaze.
Interakcije z zdravili
Penicilinov ne smete mešati v isti brizgi ali v istem infuzijskem sistemu z aminoglikozidi zaradi njihove fizikalne in kemične nezdružljivosti.
Kombinacija ampicilina z alopurinolom poveča tveganje za "ampicilinski" izpuščaj.
Uporaba visokih odmerkov kalijeve soli benzilpenicilina v kombinaciji z diuretiki, ki varčujejo s kalijem, pripravki kalija ali zaviralci ACE, pred- stavlja povečano tveganje za hiperkalemijo.
Pri kombiniranju penicilinov, ki so aktivni proti zdravilu Pseudomonas aeruginosa, je treba biti previden, če obstaja možnost povečane krvavitve, s antikoagulanti in antitrombocitnimi zdravili. Ni priporočljivo kombinirati s trombolitiki.
Uporabi penicilinov v kombinaciji s sulfonamidi se je treba izogibati, ker lahko to oslabi njihov baktericidni učinek.
Holestiramin veže peniciline v prebavnem traktu in zmanjša njihovo biološko uporabnost, če se jemlje peroralno.
Peroralni penicilini lahko zmanjšajo učinkovitost peroralnih kontraceptivov zaradi kršenja enterohepatičnega obtoka estrogenov.
Penicilini lahko upočasnijo izločanje metotreksata iz telesa z zaviranjem njegove tubularne sekrecije.
Informacije o bolniku
V notranjosti penicilinov je treba jemati veliko vode. Ampicilin in oksacilin je treba jemati 1 uro pred obrokom (ali 2 uri po obroku), fenoksimetilpenicilin, amoksicilin in amoksicilin / klavulanat - ne glede na obrok.
Suspenzijo za zaužitje pripravite in vzemite v skladu s priloženimi navodili.
Strogo se držite predpisanega režima za celoten potek zdravljenja, ne preskočite odmerka in ga vzemite v rednih časovnih presledkih. Če izpustite odmerek, ga vzemite čim prej; Ne jemljite zdravila, če je že skoraj čas, da vzamete naslednji odmerek; ne podvojite odmerka. Da bi zdržali trajanje terapije, še posebej za streptokokne okužbe.
Ne uporabljajte zdravil, ki so že potekla ali se razgradijo, ker imajo lahko toksični učinek.
Posvetujte se z zdravnikom, če se v nekaj dneh ne izboljša in se pojavijo novi simptomi. Če se pojavi izpuščaj, koprivnica ali drugi znaki alergijske reakcije, prenehajte jemati zdravilo in se posvetujte z zdravnikom.
Farmakološka skupina - penicilini
Pripravki podskupin so izključeni. Omogoči
Opis
Penicilini (penicillina) so skupina antibiotikov, ki jih proizvajajo številne vrste plesni rodu Penicillium, aktivne proti večini gram-pozitivnih in tudi nekaterih gram-negativnih mikroorganizmov (gonokoki, meningokoki in spirohete). Penicilini pripadajo ti. beta-laktamskih antibiotikov (beta-laktami).
Beta-laktami so velika skupina antibiotikov, pri katerih je navzočnost štiričlanskega beta-laktamskega obroča v strukturi molekule pogosta. Beta laktami so penicilini, cefalosporini, karbapenemi, monobaktami. Beta-laktami so najštevilnejša skupina protimikrobnih zdravil, ki se uporabljajo v klinični praksi, ki ima vodilno mesto pri zdravljenju večine nalezljivih bolezni.
Zgodovinske informacije. Leta 1928 je angleški znanstvenik A. Fleming, ki je delal v bolnišnici St.Mary's v Londonu, odkril sposobnost filamentozne glive zelene plesni (Penicillium notatum), da povzroči smrt stafilokokov v celični kulturi. Zdravilna učinkovina glivice, ki deluje antibakterijsko, A. Fleming imenuje penicilin. Leta 1940 v Oxfordu je skupina raziskovalcev pod vodstvom Kh.V. Flory in E.B. Cheyna je v čisti obliki izolirala znatne količine prvega penicilina iz kulture Penicillium notatum. Leta 1942 je bil izjemni ruski raziskovalec Z.V. Yermolyeva je dobila penicilin iz gobe penicillium crustosum. Od leta 1949 so praktično neomejene količine benzilpenicilina (penicilin G) postale dostopne za klinično uporabo.
Skupina penicilinov vključuje naravne spojine, ki jih proizvajajo različne vrste plesni Penicillium in številne polsintetične. Penicilini (tako kot drugi beta-laktami) imajo baktericidni učinek na mikroorganizme.
Najpogostejše lastnosti penicilinov so: nizka toksičnost, širok razpon odmerkov, navzkrižna alergija med vsemi penicilini in delno cefalosporini in karbapenemi.
Antibakterijski učinek beta-laktamov je povezan z njihovo specifično sposobnostjo, da motijo sintezo bakterijske celične stene.
Celična stena bakterij ima togo strukturo, daje obliko mikroorganizmom in zagotavlja njihovo zaščito pred uničenjem. Temelji na heteropolimeru - peptidoglikanu, ki ga sestavljajo polisaharidi in polipeptidi. Njegova zamrežena mrežna struktura daje moč celične stene. Sestava polisaharidov vključuje takšne amino sladkorje, kot N-acetilglukozamin, kot tudi N-acetilmuramsko kislino, ki jo najdemo samo v bakterijah. Kratke peptidne verige, vključno z nekaterimi L- in D-aminokislinami, so povezane z amino sladkorji. V gram-pozitivnih bakterijah celična stena vsebuje 50-100 plasti peptidoglikana, v gram-negativnih bakterijah, 1-2 plasti.
Pri procesu biosinteze peptidoglikanov je vključenih približno 30 bakterijskih encimov, ki so sestavljeni iz treh faz. Menijo, da penicilini kršijo pozne faze sinteze celične stene, kar preprečuje nastanek peptidnih vezi z zaviranjem encima transpeptidaze. Transpeptidaza je ena izmed proteinov, ki vežejo penicilin, s katerimi interagirajo beta-laktamski antibiotiki. Protein, ki vežejo penicilin, encimi, vključeni v končne faze tvorbe bakterijske celične stene, poleg transpeptidaz, vključujejo karboksipeptidaze in endopeptidaze. Vse bakterije jih imajo (npr. Staphylococcus aureus ima 4 izmed njih, Escherichia coli - 7). Penicilini se vežejo na te proteine z različnimi hitrostmi, da tvorijo kovalentno vez. Ko se to zgodi, se pojavi inaktivacija proteinov, ki vežejo penicilin, moč bakterijske celične stene se zlomi in celice se lizirajo.
Farmakokinetika. Pri zaužitju se penicilini absorbirajo in porazdelijo po telesu. Penicilini prodrejo dobro v tkiva in telesne tekočine (sinovialna, plevralna, perikardialna, žolčna), kjer se hitro dosežejo terapevtske koncentracije. Izjema so cerebrospinalna tekočina, notranji medij očesa in skrivnost prostate - pri tem so koncentracije penicilinov majhne. Koncentracija penicilinov v cerebrospinalni tekočini se lahko razlikuje glede na pogoje: v normalnem - manj kot 1% seruma, pri vnetju se lahko poveča na 5%. Terapevtske koncentracije v cerebrospinalni tekočini nastanejo z meningitisom in dajanjem zdravil v velikih odmerkih. Penicilini se hitro izločajo iz telesa, predvsem prek ledvic z glomerularno filtracijo in tubularno sekrecijo. Njihov razpolovni čas je kratek (30–90 min), koncentracija v urinu je visoka.
Obstaja več razvrstitev zdravil, ki spadajo v skupino penicilinov: po molekularni strukturi, po viru, po spektru aktivnosti itd.
Po klasifikaciji, ki jo je predložil D.A. Kharkevich (2006), so penicilini razdeljeni na naslednji način (razvrstitev temelji na številnih značilnostih, vključno z razlikami v načinih pridobivanja):
I. Pripravki penicilinov, pridobljeni z biološko sintezo (biosintetični penicilini):
I.1. Za parenteralno dajanje (uničeno v kislem okolju želodca):
benzilpenicilin (natrijeva sol), t
benzilpenicilin (kalijeva sol);
benzilpenicilin (Novocainova sol)
I.2. Za enteralno dajanje (odporno na kislino): t
fenoksimetilpenicilin (penicilin V).
Ii. Polsintetični penicilini
II.1. Za parenteralno in enteralno dajanje (odpornost na kisline):
- odporen na delovanje penicilinaze: t
oksacilin (natrijeva sol),
- širok spekter:
II.2. Za parenteralno dajanje (uničeno v kislem okolju želodca)
- širok spekter, vključno s Pseudomonas aeruginosa:
karbenicilin (dinatrijeva sol),
II.3. Za enteralno dajanje (odporno na kislino): t
karbenicilin (indanil natrij), t
Glede na razvrstitev penicilinov, ki jo je podal I. B. Mikhailov (2001), peniciline lahko razdelimo v 6 skupin:
1. Naravni penicilini (benzilpenicilini, bikilini, fenoksimetilpenicilin).
2. Izoksazolpenicilini (oksacilin, kloksacilin, flukloksacilin).
3. Amidinopenicilin (amdinocilin, pivamdinocilin, bakamdinocilin, acidocilin).
4. Aminopenicilini (ampicilin, amoksicilin, talampicilin, bacampicilin, pivampicilin).
5. karboksipenicilini (karbenicilin, karbecilin, karindacilin, tikarcilin).
6. Ureidopenitsillin (azlotsillin, mezlocillin, piperacillin).
Vir priprave, spekter delovanja in kombinacija z beta-laktamazami so bili upoštevani pri oblikovanju klasifikacije, podane v Zveznem priročniku (formularni sistem), izdaja VIII.
benzilpenicilin (penicilin G),
fenoksimetilpenicilin (penicilin V),
3. Razširjeni spekter (aminopenicilini): t
4. Aktivno proti Pseudomonas aeruginosa: t
5. V kombinaciji z zaviralci beta-laktamaz (zaščitenimi z inhibitorji): t
Naravni (naravni) penicilini - To so ozki spekter antibiotikov, ki vplivajo na gram-pozitivne bakterije in koke. Biosintetični penicilini so pridobljeni iz gojišča, na katerem se gojijo nekateri sevi plesnive glive. Obstaja več vrst naravnih penicilinov, eden izmed najbolj aktivnih in odpornih je benzilpenicilin. V medicinski praksi se benzilpenicilin uporablja v obliki različnih soli - natrija, kalija in novocainika.
Vsi naravni penicilini imajo podobno antimikrobno aktivnost. Naravni penicilini se uničijo z beta-laktamazami, zato niso učinkoviti za zdravljenje stafilokoknih okužb. v večini primerov stafilokoki proizvajajo beta-laktamazo. Učinkovite so predvsem zoper Gram-pozitivne bakterije (vključno Streptococcus spp., Vključno Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp.), Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, po Gramu negativni koki (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), nekatere anaerobi (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.), spirochete (Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.). Gram-negativni mikroorganizmi so običajno odporni, razen Haemophilus ducreyi in Pasteurella multocida. V zvezi z virusi (povzročitelji gripe, poliomijelitisa, črnih koz itd.), So mikobakterija tuberkuloza, povzročitelj amebiaze, rickettsia, glive penicilini neučinkoviti.
Benzilpenicilin deluje predvsem proti gram-pozitivnim kokom. Spektri protibakterijskega delovanja benzilpenicilina in fenoksimetilpenicilina sta skoraj identični. Vendar pa je benzilpenicilin pri občutljivih bakterijah Neisseria spp od 5 do 10-krat bolj aktivnih kot fenoksimetilpenicilin. in nekaj anaerobov. Fenoksimetilpenicilin je predpisan za okužbe z zmerno resnostjo. Aktivnost penicilinskih pripravkov je biološko določena z antibakterijskim učinkom na določen sev Staphylococcus aureus. Na enoto delovanja (1 U) se izvede aktivnost 0,5988 µg kemično čiste kristalne natrijeve soli benzilpenicilina.
Pomembne pomanjkljivosti benzilpenicilina so njegova nestabilnost do beta-laktamaz (kadar encimsko cepitev beta-laktamskega obroča z beta-laktamazami (penicilinaze), da tvorijo penicilansko kislino, antibiotik izgubi svojo antimikrobno aktivnost), zanemarljiva absorpcija v želodcu (načeloma potreba po inhalantinu v vitinu, ali potrebujejo inhalantin v vitinu ali potrebujejo inhalantin v vitinu, ali potrebujejo inhalantin v vitinu ali potrebujejo inhalantin v vitinu ali potrebujejo inhalantin v vitinu. proti večini gram-negativnih mikroorganizmov.
V normalnih pogojih benzilpenicilinski preparati slabo prodirajo v cerebrospinalno tekočino, vendar se pri vnetju možganskih ovojnic prepustnost skozi BBB poveča.
Benzilpenicilin, ki se uporablja v obliki visoko topnih natrijevih in kalijevih soli, traja od 3 do 4 ure, ker izločajo iz telesa in to zahteva pogoste injekcije. V zvezi s tem so bile za uporabo v medicini predlagane slabo topne soli benzilpenicilina (vključno s soljo novokaina) in benzatin benzilpenicilina.
Podaljšane oblike ), so suspenzije, ki jih lahko dajemo samo intramuskularno. Počasi se absorbirajo iz mesta injiciranja in ustvarjajo skladišče v mišičnem tkivu. To vam omogoča, da ohranite koncentracijo antibiotika v krvi že dolgo časa in tako zmanjšate pogostnost dajanja zdravila.
Vse soli benzilpenicilina se uporabljajo parenteralno, ker uničijo se v kislem okolju želodca. Od naravnih penicilinov ima samo fenoksimetilpenicilin (penicilin V) kislinsko stabilne lastnosti, čeprav v slabem obsegu. Fenoksimetilpenicilin se po kemijski strukturi razlikuje od benzilpenicilina s prisotnostjo fenoksimetilne skupine v molekuli namesto benzilne skupine.
Benzilpenicilin se uporablja pri okužbah, ki jih povzročajo streptokoki, vključno s Streptococcus pneumoniae (vnetna pljučnica, meningitis), Streptococcus pyogenes (streptokokni tonzilitis, impetigo, erizipel, škrlatinka, endokarditis), pri meningokoknih infekcijah. Benzilpenicilin je antibiotik izbire pri zdravljenju davice, plinske gangrene, leptospiroze, lajmske bolezni.
Prikazani so bikilini, najprej, če je potrebno, dolgoročno vzdrževanje učinkovitih koncentracij v telesu. Uporabljajo se pri sifilisu in drugih boleznih, ki jih povzročajo bledi treponemi, streptokokne okužbe (razen okužb, ki jih povzroča streptokoka skupine B) - akutni tonzilitis, škrlatinka, okužbe ran, erizipel, revmatizem, leišmanioza.
Leta 1957 je bila iz naravnih penicilinov izolirana 6-aminopenicilanska kislina in na njeni osnovi se je začel razvoj polsintetičnih pripravkov.
6-aminopenicilanska kislina - osnova molekule vseh penicilinov ("penicilinsko jedro") - kompleksna heterociklična spojina, sestavljena iz dveh obročev: tiazolidinskega in beta-laktama. S beta-laktamskim obročem je pritrjen stranski radikal, ki določa bistvene farmakološke lastnosti nastale molekule zdravila. Pri naravnih penicilinih je radikalna struktura odvisna od sestave medija, na katerem je Penicillium spp.
Semisintetični penicilini se proizvajajo s kemično modifikacijo, ki molekuli 6-aminopenicilanske kisline pripisujejo različne radikale. Tako so bili pridobljeni penicilini z določenimi lastnostmi:
- odporna na delovanje penicilinaz (beta-laktamaza);
- hitro kislinsko, učinkovito ob imenovanju v notranjosti;
- širok spekter delovanja.
Izoksazolpenicilini (izoksazolil penicilini, penicilini, stabilni s penicilinom, penicilini, ki vsebujejo t Večina stafilokokov proizvaja specifični encim, beta-laktamazo (penicilinazo) in je odporna na benzilpenicilin (80–90% sevov Staphylococcus aureus tvori penicilin).
Glavno anti-stafilokokno zdravilo je oksacilin. V skupini zdravil, odpornih proti penicilinu, spadajo tudi kloksacilin, flukloksacilin, meticilin, nafcilin in dikloksacilin, ki zaradi visoke toksičnosti in / ali nizke učinkovitosti niso našli klinične uporabe.
Spekter protibakterijskega delovanja oksacilina je podoben spektru delovanja benzilpenicilina, vendar je zaradi odpornosti oksacilina na penicilinazo učinkovit proti penicilinom, ki tvori stafilokoke, odporne na benzilpenicilin in fenoksimetilpenicilin, pa tudi na druge antibiotike.
Po aktivnosti proti gram-pozitivnim kokom (vključno s stafilokoki, ki ne proizvajajo beta-laktamaze), izoksazolpenicilini, vključno z oksacilin, ki je bistveno slabši od naravnih penicilinov, zato so pri boleznih, katerih patogeni so občutljivi na benzilpenicilinske mikroorganizme, manj učinkoviti v primerjavi s slednjimi. Oksacilin ne deluje proti gram-negativnim bakterijam (razen Neisseria spp.), Anaerobom. V zvezi s tem so zdravila iz te skupine prikazana le v primerih, ko je znano, da okužbo povzročajo stapilokokni sevi, ki tvorijo penicilin.
Glavne farmakokinetične razlike med izoksazolpenicilini in benzilpenicilinom:
- hitro, vendar ne popolno (30–50%) absorpcijo iz prebavil. Te antibiotike lahko uporabljate kot parenteralno (v / m, v / in) in znotraj, vendar 1–1,5 ure pred obroki, ker imajo nizko odpornost na klorovodikovo kislino;
- visoka stopnja vezave albumina v plazmi (90–95%) in nezmožnost odstranjevanja izoksazolpenicilinov iz telesa med hemodializo;
- ne samo izločanje ledvic, temveč tudi jetrno izločanje, ni potrebe po korekciji odmernega režima z blago ledvično odpovedjo.
Glavni klinični pomen oksacilina je zdravljenje stafilokoknih okužb, ki jih povzročajo sevi bakterije Staphylococcus aureus, ki so odporni proti penicilinu (razen pri okužbah, ki jih povzroča meticilin odporni Staphylococcus aureus, MRSA). Upoštevati je treba, da so v bolnišnicah običajni soji Staphylococcus aureus, ki so odporni na oksacilin in meticilin (meticilin, prvi penicilin, odporni na penicilin). Oksosilin / meticilin odporni nosokomialni in skupnostni sevi Staphylococcus aureus so običajno multirezistentni - odporni so na vse druge beta-laktame in pogosto na makrolide, aminoglikozide, fluorokinolone. Zdravila za okužbe, ki jih povzroča MRSA, so vankomicin ali linezolid.
Nafcilin je nekoliko bolj aktiven kot oksacilin in drugi penicilini, odporni na penicilinazo (vendar manj aktivni kot benzilpenicilin). Nafcilin prodre skozi BBB (njegova koncentracija v cerebrospinalni tekočini zadostuje za zdravljenje stafilokoknega meningitisa), izloča se v glavnem z žolčem (največja koncentracija v žolču je veliko višja od serumske), v manjši meri z ledvicami. Lahko se daje peroralno in parenteralno.
Amidinopenitsillin - To so penicilini z ozkim spektrom delovanja, vendar s prevladujočo aktivnostjo proti gram-negativnim enterobakterijam. Amidinopenicilinski pripravki (amidinocilin, pivamdinocilin, bakamdinocilin, acidocilin) niso registrirani v Rusiji.
Penicilini s širokim spektrom delovanja
V skladu s klasifikacijo, ki jo je predstavil D.A. Kharkevich, polsintetični antibiotiki širokega spektra, so razdeljeni v naslednje skupine:
I. Zdravila, ki ne vplivajo na modri gnoj:
- Aminopenicilini: ampicilin, amoksicilin.
Ii. Zdravila, aktivna proti Pseudomonas aeruginosa: t
- Karboksipenicilini: karbenicilin, tikarcilin, karbecilin;
- Ureidopenitsillin: piperacillin, azlotsillin, mezlotsillin.
Aminopenicilini - antibiotiki širokega spektra. Vsi so uničeni z beta-laktamazami tako gram-pozitivnih kot gram-negativnih bakterij.
V medicinski praksi se pogosto uporabljajo amoksicilin in ampicilin. Ampicilin je prednik skupine aminopenicilinov. Kar zadeva gram-pozitivne bakterije, je ampicilin, tako kot vsi polsintetični penicilini, slabše v delovanju na benzilpenicilin, vendar je boljši od oksacilina.
Ampicilin in amoksicilin imata podoben spekter delovanja. V primerjavi z naravnimi penicilini se antimikrobni spekter ampicilina in amoksicilina razteza na občutljive vrste enterobakterij, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae; Boljši kot naravni penicilini delujejo na Listeria monocytogenes in občutljive enterokoke.
Od vseh peroralnih beta-laktamov je amoksicilin najbolj učinkovit proti Streptococcus pneumoniae, ki je odporen na naravne peniciline.
Ampicilin ni učinkovit proti sevom bakterije Staphylococcus spp., Ki tvori penicilin, Vsi sevi bakterije Pseudomonas aeruginosa, večina sevov Enterobacter spp., Proteus vulgaris (indol-pozitivni).
Na voljo so kombinirana zdravila, na primer Ampioks (ampicilin + oksacilin). Kombinacija ampicilina ali benzilpenicilina z oksacilinom je racionalna, ker spekter delovanja s to kombinacijo postane širši.
Razlika med amoksicilinom (ki je eden vodilnih peroralnih antibiotikov) in ampicilinom je njegov farmakokinetični profil: ko se amoksicilin daje hitreje in bolje absorbira v črevesju (75–90%) kot ampicilin (35–50%), biološka uporabnost ni odvisna od vnosa hrane.. Amoksicilin bolje prodre v nekatera tkiva, vključno z v bronhopulmonalni sistem, kjer je njegova koncentracija 2-krat večja od koncentracije v krvi.
Najpomembnejše razlike v farmakokinetičnih parametrih aminopenicilina iz benzilpenicilina:
- možnost imenovanja znotraj;
- rahla vezava na beljakovine v plazmi - 80% aminopenicilinov ostane v krvi v prosti obliki - in dobro prodiranje v tkiva in telesne tekočine (pri meningitisu lahko koncentracija v cerebrospinalni tekočini znaša 70–95% koncentracij v krvi);
- pogostost predpisovanja kombiniranih zdravil - 2-3 krat na dan.
Glavne indikacije za predpisovanje aminopenicilinov so okužbe zgornjih dihal in ORL, okužbe ledvic in okužb sečil, okužbe prebavil, izkoreninjenje Helicobacter pylori (amoksicilin), meningitis.
Značilnost nezaželenega delovanja aminopenicilina je razvoj "ampicilinskega" izpuščaja, ki je nealergijski makulopapularni izpuščaj, ki hitro izgine, ko se zdravilo prekliče.
Ena od kontraindikacij za imenovanje aminopenicilinov je infekcijska mononukleoza.
Med njimi so karboksipenicilini (karbenicilin, tikarcilin) in ureidopenicilini (azlocilin, piperacilin).
Karboksipenicilini - To so antibiotiki z antimikrobnim spektrom, podobnim aminopenicilinom (z izjemo delovanja na Pseudomonas aeruginosa). Karbenicilin je prvi anti-gnojni penicilin, ki je slabše v delovanju od drugih anti-pseudomonasnih penicilinov. Karboksipenicilini delujejo na Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) in indol-pozitivne vrste Proteus (Proteus spp.), Odporne na ampicilin in druge aminopeniciline. Klinični pomen karboksipenicilinov se trenutno zmanjšuje. Čeprav imajo širok spekter delovanja, so neaktivni proti velikemu delu sevov Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes. Skoraj ne gre skozi BBB. Množica imenovanj - 4-krat na dan. Sekundarna odpornost mikroorganizmov se hitro razvija.
Ureidopenicilini - to so tudi antibiotiki proti pestom, njihov spekter delovanja pa sovpada z karboksipenicili. Najbolj aktivno zdravilo v tej skupini je piperacilin. Od zdravil te skupine le azlocilin ohrani svojo vrednost v medicinski praksi.
Ureidopenicilini so bolj aktivni od karboksipenicilinov za Pseudomonas aeruginosa. Uporabljajo se pri zdravljenju okužb, ki jih povzroča Klebsiella spp.
Vse anti-pesticidne peniciline uničimo z beta-laktamazami.
Farmakokinetične značilnosti ureidopenicilinov: t
- vnesti le parenteralno (v / m in / in);
- ne le ledvice, ampak tudi jetra so vključeni v izločanje;
- pogostost uporabe - 3-krat na dan;
- sekundarna odpornost bakterij se hitro razvija.
Zaradi nastanka sevov z visoko odpornostjo proti antiseksualnim penicilinom in pomanjkanja prednosti pred drugimi antibiotiki so antiseksaginalni penicilini praktično izgubili svoj pomen.
Glavne indikacije za ti dve skupini anti-peroksidativnih penicilinov so bolnišnične okužbe, ki jih povzročajo občutljivi sevi Pseudomonas aeruginosa v kombinaciji z aminoglikozidi in fluorokinoloni.
Penicilini in drugi beta-laktamski antibiotiki imajo visoko protimikrobno aktivnost, vendar se mnogi od njih lahko razvijejo odpornost mikroorganizmov.
Ta odpornost je posledica sposobnosti mikroorganizmov, da proizvajajo specifične encime - beta-laktamazo (penicilinazo), ki uničujejo (hidrolizirajo) beta-laktamski obroč penicilinov, kar jim odvzema antibakterijsko delovanje in vodi v razvoj odpornih sevov mikroorganizmov.
Nekateri polsintetični penicilini so odporni na beta-laktamazo. Poleg tega so bile za premagovanje pridobljene odpornosti razvite spojine, ki lahko nepovratno zavirajo aktivnost teh encimov, tako imenovanih. zaviralci beta-laktamaz. Uporabljajo se pri ustvarjanju inhibitornih penicilinov.
Zaviralci beta-laktamaze, kot so penicilini, so beta-laktamske spojine, vendar imajo same po sebi minimalno antibakterijsko delovanje. Te snovi nepovratno vežejo beta-laktamaze in inaktivirajo te encime in tako zaščitijo beta-laktamske antibiotike pred hidrolizo. Zaviralci beta-laktamaze so najbolj aktivni proti beta-laktamazi, ki jo kodirajo plazmidni geni.
Inhibitorji Penicilini so kombinacija penicilinskega antibiotika s specifičnim zaviralcem beta-laktamaze (klavulanska kislina, sulbaktam, tazobaktam). Zaviralci beta-laktamaze se ne uporabljajo sami, ampak se uporabljajo v kombinaciji z beta-laktami. Ta kombinacija omogoča povečanje stabilnosti antibiotika in njegove aktivnosti proti mikroorganizmom, ki proizvajajo te encime (beta-laktamazo): Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Protect s. h Bacteroides fragilis. Posledično so sevi mikroorganizmov, ki so odporni na peniciline, občutljivi na kombinirano zdravilo. Spekter antibakterijske aktivnosti inhibitornih beta-laktamov ustreza spektru penicilinov, ki jih vsebuje njihova sestava, le stopnja pridobljene odpornosti je različna. Inhibitorji penicilinov se uporabljajo za zdravljenje okužb različnih lokalizacij in za perioperativno profilakso v trebušni kirurgiji.
Inhibitorni penicilini vključujejo amoksicilin / klavulanat, ampicilin / sulbaktam, amoksicilin / sulbaktam, piperacilin / tazobaktam, tikarcilin / klavulanat. Ticarcilin / klavulanat deluje antiseptično in deluje proti Stenotrophomonas maltophilia. Sulbaktam ima svoje antibakterijsko delovanje proti gram-negativnim kokom iz družine Neisseriaceae in družini Acinetobacter, ki ne fermentira.
Indikacije za uporabo penicilinov
Penicilini se uporabljajo za okužbe, ki jih povzročajo patogeni, ki so nanje občutljivi. Večinoma se uporabljajo pri okužbah zgornjih dihal, pri zdravljenju angine, škrlatinke, otitisa, sepse, sifilisa, gonoreje, okužb prebavil, okužb sečil itd.
Peniciline je treba uporabljati le po navodilih in pod nadzorom zdravnika. Ne smemo pozabiti, da lahko uporaba nezadostnih odmerkov penicilinov (kot tudi drugih antibiotikov) ali prezgodnjega prenehanja zdravljenja vodi v razvoj odpornih sevov mikroorganizmov (to še posebej velja za naravne peniciline). Če se pojavi odpornost, nadaljujte z drugimi antibiotiki.
Uporaba penicilinov v oftalmologiji. V oftalmologiji se penicilini uporabljajo lokalno v obliki vkapanja, subkonjunktivnih in intravitrealnih injekcij. Penicilini ne prehajajo dobro skozi hematoftalmično pregrado. V ozadju vnetnega procesa se njihova penetracija v notranje strukture očesa poveča in koncentracije v njih dosežejo terapevtsko pomembno. Torej, ko se vkapajo v konjunktivno vrečko, se v stromi roženice določijo terapevtske koncentracije penicilinov, ko se nanaša topikalno, prednja komora praktično ne prodre. Kadar je subkonjunktivno dajanje zdravil določeno v roženici in vlagi v sprednji strani očesa, v steklovini - koncentracija je nižja od terapevtske.
Raztopine za topikalno dajanje so pripravljene ex tempore. Penicili se uporabljajo za zdravljenje itd.) in druge očesne bolezni. Poleg tega se penicilini uporabljajo za preprečevanje infekcijskih zapletov poškodb vek in orbite, še posebej, če tuje telo prodre v tkiva orbite (ampicilin / klavulanat, ampicilin / sulbaktam itd.).
Uporaba penicilina v urološki praksi. V urološki praksi antibiotikov-penicilinov se široko uporabljajo inhibitorsko zaščitena zdravila (uporaba naravnih penicilinov, kot tudi uporaba polsintetičnih penicilinov kot izbranih zdravil se šteje za neupravičeno zaradi visoke stopnje odpornosti uropatogenih sevov.
Neželeni učinki in toksični učinki penicilinov. Penicilini imajo najnižjo toksičnost med antibiotiki in širok obseg terapevtskega delovanja (zlasti naravnega). Najbolj resni neželeni učinki so povezani s preobčutljivostjo na njih. Alergijske reakcije so opažene pri znatnem številu bolnikov (po različnih virih, od 1 do 10%). Penicilini, pogosteje kot zdravila iz drugih farmakoloških skupin, povzročajo alergije na zdravila. Pri bolnikih, ki so imeli v anamnezi alergijske reakcije na peniciline, se z nadaljnjo uporabo teh reakcij opazi v 10-15% primerov. Pri manj kot 1% ljudi, ki prej niso doživeli podobnih reakcij, se po ponovljeni uporabi pojavi alergijska reakcija na penicilin.
Penicilini lahko povzročijo alergijsko reakcijo v vsakem odmerku in v kateri koli obliki.
Pri uporabi penicilinov so možne tako alergijske reakcije takojšnjega tipa kot tudi odložene. Menijo, da je alergijska reakcija na peniciline povezana predvsem z vmesnim produktom njihove presnove - s penicilino. Imenuje se velika antigenska determinanta in nastane, ko se prelomi beta-laktamski obroč. Majhne antigenske determinante penicilina vključujejo zlasti nespremenjene molekule penicilinov, benzilpenicilat. Oblikujejo se in vivo, vendar so tudi določene v raztopinah penicilina, pripravljenih za dajanje. Zgodnje alergijske reakcije na peniciline naj bi v glavnem povzročila protitelesa IgE proti majhnim antigenskim determinantam, zapoznela in pozna (urtikarija), ponavadi protitelesa IgE proti velikim antigenskim determinantam.
Preobčutljivostne reakcije so posledica tvorbe protiteles v telesu in se običajno pojavijo nekaj dni po začetku uporabe penicilina (obdobja so lahko od nekaj minut do več tednov). V nekaterih primerih se alergijske reakcije kažejo kot kožni izpuščaji, dermatitis, vročina. V hujših primerih se te reakcije manifestirajo z otekanjem sluznice, artritisom, artralgijo, poškodbami ledvic in drugimi motnjami. Možni so anafilaktični šok, bronhospazem, bolečine v trebuhu, otekanje možganov in druge manifestacije.
Huda alergijska reakcija je absolutna kontraindikacija za uvedbo penicilinov v prihodnosti. Bolnik mora pojasniti, da je lahko celo majhna količina penicilina, zaužita s hrano ali med kožnim testom, zanj smrtna.
Včasih je edini simptom alergijske reakcije na peniciline vročina (po svoji naravi je konstantna, se ponavlja ali občasno spremlja z mrzlico). Povišana telesna temperatura običajno izgine v 1–1,5 dneh po prekinitvi zdravljenja, vendar lahko včasih traja več dni.
Za vse peniciline je značilna navzkrižna senzibilizacija in navzkrižne alergijske reakcije. Vsi pripravki, ki vsebujejo penicilin, vključno s kozmetiko in hrano, lahko povzročijo preobčutljivost.
Penicilini lahko povzročijo različne neželene in toksične učinke, ki niso alergični. Ti vključujejo: zaužitje - dražilno, vključno glositis, stomatitis, slabost, driska; z dajanjem i / m - bolečina, infiltracija, aseptična nekroza mišic; s / v uvodu - flebitis, tromboflebitis.
Morda povečanje refleksne vznemirljivosti centralnega živčnega sistema. Pri uporabi velikih odmerkov se lahko pojavijo nevrotoksični učinki: halucinacije, blodnje, motnje krvnega tlaka, epileptični napadi. Konvulzivni napadi so bolj verjetni pri bolnikih, ki prejemajo visoke odmerke penicilina in / ali pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter. Zaradi nevarnosti hudih nevrotoksičnih reakcij penicilinov ni mogoče aplicirati endolimbalno (razen natrijeve soli benzilpenicilina, ki se daje zelo previdno zaradi življenjskih razlogov).
Pri zdravljenju penicilinov se lahko razvije superinfekcija, oralna kandidiaza, vagina, črevesna disbioza. Penicilini (običajno ampicilin) lahko povzročijo drisko, povezano z antibiotiki.
Uporaba ampicilina vodi do "ampicilinskega" izpuščaja (pri 5-10% bolnikov), ki ga spremlja srbenje, vročina. Ta neželeni učinek se najpogosteje pojavlja 5. in 10. dan z uporabo velikih odmerkov ampicilina pri otrocih z limfadenopatijo in virusnimi okužbami ali s sočasno uporabo alopurinola, pa tudi pri skoraj vseh bolnikih z infekciozno mononukleozo.
Specifični neželeni učinki pri uporabi bikilinov so lokalni infiltrati in vaskularni zapleti v obliki sindromov One (ishemija in gangrena okončin z naključnim injiciranjem v arterijo) ali Nicolau (pljučna in cerebralna žilna embolija).
Pri uporabi oksacilina so možne hematurija, proteinurija in intersticijski nefritis. Uporaba anti-pelagičnih penicilinov (karboksipenicilinov, ureidopenicilinov) lahko spremljajo alergijske reakcije, simptomi nevrotoksičnosti, akutni intersticijski nefritis, disbioza, trombocitopenija, nevtropenija, levkopenija, eozinofilija. Z uporabo karbenicilina je možen hemoragični sindrom. Kombinirana zdravila, ki vsebujejo klavulansko kislino, lahko povzročijo akutno poškodbo jeter.
Uporaba med nosečnostjo. Penicilini prehajajo skozi placento. Čeprav pri ljudeh ni ustreznih in strogo nadzorovanih varnostnih študij, so penicilini, vključno z zaviralec, ki se pogosto uporablja pri nosečnicah, brez zapletov.
V študijah na laboratorijskih živalih, ki so prejemale peniciline v odmerkih od 2 do 25 (za različne peniciline), ki presegajo terapevtske motnje in učinke na reproduktivno funkcijo, niso odkrili. Teratogene, mutagene, embriotoksične lastnosti z uvedbo penicilinov živali niso bile identificirane.
V skladu s splošno sprejetimi svetovnimi priporočili FDA (Uprava za prehrano in zdravila), ki določajo možnost uporabe zdravil med nosečnostjo, zdravila iz skupine penicilin o vplivu na plod spadajo v kategorijo FDA (študija o razmnoževanju živali ni razkrila škodljivih učinkov zdravil na plod, ter ustrezne in t niso bile opravljene strogo nadzorovane študije pri nosečnicah).
Pri predpisovanju penicilinov med nosečnostjo je treba (kot za katerikoli drug način) upoštevati trajanje nosečnosti. V procesu terapije je potrebno strogo nadzorovati stanje matere in ploda.
Uporaba med dojenjem. Penicilini prodrejo v materino mleko. Čeprav niso bili zabeleženi nobeni pomembni človeški zapleti, lahko uporaba penicilinov pri doječih materah povzroči občutljivost otroka, spremembe v črevesni mikroflori, drisko, razvoj kandidiaze in pojav kožnega izpuščaja pri dojenčkih.
Pediatrija Pri uporabi penicilinov pri otrocih specifični pediatrični problemi niso registrirani, vendar je treba upoštevati, da lahko slabo razvita ledvična funkcija pri novorojenčkih in majhnih otrocih povzroči kumulacijo penicilinov (zato obstaja povečano tveganje za nevrotoksično delovanje z razvojem napadov).
Geriatrija Posebni geriatrični problemi pri uporabi penicilinov niso registrirani. Vendar pa se je treba zavedati, da so starejši ljudje bolj nagnjeni k starostno disfunkciji ledvic in zato morda potrebujejo prilagoditev odmerka.
Okvarjeno delovanje ledvic in jeter. V primeru ledvične / jetrne odpovedi je možna kumulacija. Pri zmerni in hudi odpovedi ledvic in / ali jeter je treba prilagoditi odmerek in povečati čas med dajanjem antibiotika.
Interakcija penicilinov z drugimi zdravili. Baktericidni antibiotiki (vključno s cefalosporini, cikloserinom, vankomicinom, rifampicinom, aminoglikozidi) imajo sinergistični učinek, bakteriostatski antibiotiki (vključno z makrolidi, kloramfenikolom, linkosamidi, tetraciklini) so antagonistični. Pri kombiniranju penicilinov, ki delujejo proti zdravilu Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa), je treba biti previden pri uporabi antikoagulantov in protitrombocitnih zdravil (možno tveganje za povečano krvavitev). Uporaba penicilinov s trombolitiki ni priporočljiva. V kombinaciji s sulfonamidi lahko zmanjša baktericidni učinek. Peroralni penicilini lahko zmanjšajo učinkovitost peroralnih kontraceptivov zaradi okvarjene enterohepatične cirkulacije estrogenov. Penicilini lahko upočasnijo izločanje metotreksata iz telesa (zavirajo njegovo tubularno sekrecijo). Kombinacija ampicilina z alopurinolom poveča verjetnost kožnega izpuščaja. Uporaba visokih odmerkov kalijeve soli benzilpenicilina v kombinaciji s diuretiki, ki varčujejo s kalijem, pripravki kalija ali zaviralci ACE, povečuje tveganje za hiperkalemijo. Penicilini so farmacevtsko nezdružljivi z aminoglikozidi.
Glede na to, da se lahko s podaljšanim peroralnim dajanjem antibiotikov zatreti črevesna mikroflora, pri čemer nastajajo vitamini B1, V6, V12, PP, bolniki za preprečevanje hipovitaminoze, je priporočljivo predpisati vitamine skupine B.
Na koncu je treba opozoriti, da so penicilini velika skupina naravnih in polsintetičnih antibiotikov, ki imajo baktericidni učinek. Antibakterijsko delovanje je povezano s slabšo sintezo peptidoglikana celične stene. Učinek je posledica inaktivacije encima transpeptidaze, enega od proteinov, ki vežejo penicilin, na notranji membrani bakterijske celične stene, ki je vključen v kasnejše faze njegove sinteze. Razlike med penicilini so povezane z značilnostmi njihovega spektra delovanja, farmakokinetičnimi lastnostmi in spektrom neželenih učinkov.
Za več desetletij uspešne uporabe penicilinov so se pojavile težave, povezane z njihovo nepravilno uporabo. Zato je profilaktična uporaba penicilinov, pri katerih obstaja tveganje bakterijske okužbe, pogosto nerazumna. Napačna shema zdravljenja - napačna izbira odmerka (previsoka ali prenizka) in pogostost dajanja lahko povzroči nastanek neželenih učinkov, zmanjšanje učinkovitosti in razvoj odpornosti na zdravila.
Tako je trenutno večina sevov Staphylococcus spp. odporne na naravne peniciline. V zadnjih letih se je pogostnost odkrivanja odpornih sevov bakterije Neisseria gonorrhoeae povečala.
Glavni mehanizem pridobljene odpornosti na peniciline je povezan s proizvodnjo beta-laktamaze. Za premagovanje skupne pridobljene rezistence med mikroorganizmi so razvili spojine, ki lahko nepovratno zavrejo aktivnost teh encimov, tako imenovanih. zaviralci beta-laktamaze - klavulanska kislina (klavulanat), sulbaktam in tazobaktam. Uporabljajo se za ustvarjanje kombiniranih (inhibitorsko zaščitenih) penicilinov.
Ne smemo pozabiti, da je izbira antibakterijskega zdravila, vključno z penicilin, najprej povzroči občutljivost patogena, ki ga povzroča bolezni, in odsotnost kontraindikacij za njegovo uporabo.
Penicilini so prvi antibiotiki, ki se uporabljajo v klinični praksi. Kljub raznolikosti sodobnih protimikrobnih sredstev, vključno z cefalosporini, makrolidi, fluorokinoloni, penicilini do danes ostajajo ena glavnih skupin protibakterijskih sredstev, ki se uporabljajo pri zdravljenju nalezljivih bolezni.